修美乐的临床试验

类风湿关节炎（RA）在所有的类风湿关节炎的临床研究中，***有超过 3000 名患者对本品参加了评估。其中某些患者的治疗时间长达 60 个月。在五项随机、双盲和严格对照的研究中，对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。在 RA 研究 I 中，对 271 名患者进行了评估，这些患者患有中重度类风湿关节炎，年龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，每周使用 12.5至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10mg）但治疗效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25mg。以上患者每两周皮下注射给以 20，40 或 80mg 的本品或安慰剂，***治疗24 周。在 RA 研究 II 中，对 544 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，皮下注射每两周给以 20 或40mg 本品或者安慰剂，***治疗 26 周；或每周皮下注射本品或安慰剂治疗，***治疗 26 周。不能使用其它改善病情抗风湿药。在 RA 研究 III 中，对 619 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁，每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用10mg）治疗效果不佳。以上患者被分为 3 组，第一组每周使用安慰剂注射治疗 52 周，第 2组每周使用本品 20mg 治疗 52 周，第 3 组每两周皮下注射本品 40mg 治疗，间隔的一周给予安慰剂治疗。此后，患者加入到每两周使用 40mg 本品的开放研究之中，***使用 60 个月。在 RA 研究 IV 中，对 636 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估，患者年龄不小于 18 周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗，也可以继续当前的类风湿治疗，但必须至少维持原有治疗 28 天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用40mg 本品或安慰剂组的研究中，***治疗 24周。在 RA 研究 V 中，对从未接受过甲氨蝶呤治疗的 799 名中重度早期活动性类风湿关节炎（平均罹患时间小于 9 个月）成年患者进行了评估。本研究旨在比较本品单药治疗、甲氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药，在减轻症状和体征，以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中，本品使用方法为每两周 40mg ，使用 104周。RA 研究 I、II 和 III 的主要终点，以及研究 IV 的次要终点是在 24 或 26 周时，达到ACR20 治疗反应的患者百分比。研究 V 的主要终点为 52 周时达到 ACR50 治疗反应患者的百分比。研究 III 和 V 还具有一个主要终点，为 52 周时病变进展的延缓（通过 X 线结果判断）。研究 III还有一个主要终点为生活质量改变。ACR治疗反应在研究 I、II 和 III 中，接受本品治疗的患者达到 ACR20、50 和 70 治疗反应的百分比保持一致。表 2 总结了每两周使用 40mg 本品的治疗结果。表 2 安慰剂对照研究中的 ACR 治疗反应（患者百分比） 在 RA 研究 I~IV 中，与安慰剂相比较，所有的 ACR 反应评价标准（关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表（HAQ）评分以及 CRP（mg/dl）数值）均在 24 或 26 周出现了改善。在研究 III 中，这些改变持续了 52 周。此外，绝大多数患者的 ACR 反应率在随后参加的开放的扩展期研究中得以保持，并持续至 104 周。在207 名患者中，***有 114 名在 60 个月中连续每两周使用 40mg 本品。在这些患者中，60 个月时达到 ACR20/50/70治疗反应的人数分别为 86、72和 41。在 RA 研究 IV 中，使用本品加常规药物治疗患者 ACR20 的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者（p在 RA研究 I~IV 中，接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的 ACR 20 和 50 治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早 1~2周。RA 研究 V 中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者，与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比，使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应，在 52 周时具有显著的 ACR 治疗反应，并且在 104 周时这些治疗反应保持稳定（见表 3）。 在第 52 周时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有 42.9%达到了临床缓解[患者 28个关节疾病活动得分（DAS28）小于 2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为 20.6%，接受本品单独给药治疗的患者这一比例为 23.4%。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者，本品/甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶呤(p影像学结果在 RA 研究 III 中，接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为 11 年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估，得出改良总 Sharp评分（TSS）——评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第 6 个月和 12 个月时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较，在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展（见表 4）。来自于开放的扩展期研究数据表明，关节结构损坏进程的减慢可以持续 60 个月。在第 5 年时，对 207 名每两周接受 40mg 本品治疗患者中的 113 名进行了放射学检查评估。在这些患者中，有 66 名未出现关节结构损坏的进展，表现为 TSS 分值变化为 0 或者较低。 在 RA 研究 V 中，采用放射学检查方式对关节损伤进行评估，并且得出 TSS（见表5）。 在治疗 52 周和 104 周后，与甲氨蝶呤单独给药（分别为 37.4%和 33.5%，p生活质量和身体机能在四个严格对照的研究中，使用健康评估量表（HAQ）对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估，这是研究 III 中预先确定的 52 周时评估的主要终点。与安慰剂组相比，四个研究中使用本品的各组均表现显著的 HAQ评分改善；而在第 52周，研究 III中观察到了同样的结果；简明健康调查表（SF 36）的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分（PCS）以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果。在研究 I，III 和 IV中，通过慢性疾病治疗评分（FACIT）评估，患者的疲劳度下降。在 RA研究 III中，患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第 260周（60个月）。对生活质量改善的监测长达 156 周（36 个月），这段时间内改善持续存在。在 RA 研究 V 第 52 周时，本品/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和本品单独用药相比，HAQ 与身体机能 SF36 的评分较高（p在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对 302 名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟呤治疗的中国受试者进行了研究。本研究结果表明中国人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受 40mg 本品治疗的受试者中，57.0%的患者在12 周获得了 ACR20 反应（相对于安慰剂，P＝0.004），这是本研究有效性评价的主要指标。在接受 80mg 本品治疗的受试者中，51.2%的患者在 12 周获得了 ACR20 反应（相对于安慰剂，P＝0.026）。有效性的次要指标 ACR50 和 ACR70 以及 ACR 各项应答（例如晨僵，肿胀关节计数，健康评估量表以及 CRP 数值）都表明，中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。接受 40mg 本品治疗的受试者在揭盲之后，每隔一周仍然持续使用本品直至 24 周。其中在双盲研究中，接受过本品治疗的患者在揭盲后至 24 周仍然保持同样的应答率，对照组患者的应答也提高到与最初接受本品治疗的患者一样。强直性脊柱炎（AS）在两组随机、为期 24周的双盲、安慰剂对照研究中，对 393名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎（所有组别中疾病活动性[Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）]的平均值为 6.3）的患者每两周给予本品 40mg 进行治疗评价。其中 79 名患者（20.1%）合并使用改善疾病抗风湿药物治疗，37（9.4%）名患者合并使用糖皮质激素治疗。在双盲试验之后进行了开放试验期，患者每两周接受 40mg 本品皮下注射，持续 28 周。在 12，16或 20 周，没有达到 ASAS20 的受试者（n=215，54.7%）退出开放的每两周 40mg 本品皮下注射试验，随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗。在 315 名患者的大样本 AS研究中（研究 I），与安慰剂治疗相比，接受本品治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善。第 2周即可观察到显著的治疗反应，并持续至第 24周（表 6）。 在 SF36 和强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）方面，接受本品治疗的患者的症状在第 12周出现了显著的改善，并维持至第 24 周。在 82 名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围、双盲、随机、安慰剂对照 AS 研究中（研究 II）也表现出相似的趋势（不全部具有统计学显著性）。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对 344名患有活动性强直性脊柱炎且对至少 1种非类固醇类抗炎药物治疗（NSAID）疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究。本研究结果表明中国人群与西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受 40mg 本品治疗的受试者中，67.2%的患者在第 12 周获得了有效性的主要指标ACR20应答（相对于安慰剂，P 值组受试者对本品的应答率也提高到与最初接受本品治疗的受试者一样。接受本品治疗的受试者组，在第 12 周的强直性脊柱炎活动分数（ASDAS）总分、患者总体评分（PTGA）–疼痛分数、ASDAS 病情非活动状态分类、BASMIlin（线性法BASMI指数）、HAQ-S（针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷）总分以及 WPAI-SHP（工作能力及活动障碍指数-特别健康问题）（出勤率、对工作能力的整体影响、活动障碍）评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组，这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征。免疫原性抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间没有明显相关性。在 RA 研究 I、II 和 III 6~12 个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床实验研究中，接受阿达木单抗治疗的 1053 名患者中有 58 名（5.5%）检测到阿达木单抗抗体，而相比之下安慰剂组为 2/370（0.5%）。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中，该比例为 12.4%；阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时，该比例为 0.6%。在强直性脊柱炎患者中，接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3%（17/204）。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中，检测率为 8.6%（16/185），而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为 5.3%（1/19）。由于免疫原性分析具有产品特异性，因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。