“黄金鼠饼了解一下？” --------有意思的DNA甲基化现象

?在生命科学的发展中，模式动物有着巨大的贡献，说起萌萌哒的模式动物，你的第一反应是什么？是传说中的实验小白鼠吗？

?1： Agouti 基因是一些哺乳动物的毛色基因的控制基因，控制的毛色为“鼠灰色”。正常情况下，啮齿类动物的 Agouti 基因表达在皮肤的毛囊中，因此， Agouti 基因的表达直接影响了皮毛的颜色。此外， Agouti 基因表达产物和许多代谢相关的重要受体相互作用， Agouti 的基因表达情况与能量代谢，肥胖，二型糖尿病，肿瘤的发生等相关。

?2： Agouti 基因有很多显性、隐形等位基因。比如说，隐性等位基因a（nonagouti）,是 Agouti 基因突变而来，不具有表达Agouti信号蛋白的能力，如果说是a/a型的小鼠，皮毛是纯黑色的。A y （lethal yellow）是一个致死的突变基因。杂合的小鼠皮毛是黄色的，而且体型非常的“肥大”!!

A y （viable yellow）含有自带启动子的反转座子（可以理解为“跳跳基因”，非常的不安分，会在基因上跳来跳去）IAP（intracisternal A particle retrotransponson）的插入，导致了小鼠的Agouti基因过表达。从而引起小鼠的皮毛呈现黄色，并且会使小鼠出现肥胖等症状。（图三简直就是“黄金鼠饼”呀！）

?3： 并不是基因相同表型就会相同。 有时候基因完全一样，表型不一定会完全一样，这都要从表观遗传上找找原因。表观遗传的改变包括了DNA甲基化，组蛋白修饰，非编码RNA等。我们都知道DNA是由4个碱基---A,T,C,G构成的。DNA甲基化（接下来会了解到的）是指C（胞嘧啶）上多了一个化学修饰而已，这个化学修饰就是胞嘧啶上多挂了一个甲基（DNA甲基化可以发生在腺嘌呤的N-6位、鸟嘌呤的N-7位、胞嘧啶的C-5位等。但在哺乳动物中DNA甲基化主要发生在5’-CpG-3’的C上生成5-甲基胞嘧啶(5mC)，此处感谢大神的指正@ theViru ）。 DNA发生甲基化修饰之后，可能导致基因的高表达或者是低表达。

?回到之前提出的猜想问题，除了 Agouti 基因以外， 是不是个体的基因背景差异也会导致这种肥胖基因的出现呢 ？ 为了解决这个问题，科学家们采取了“非常”手段， 让含有该突变的小鼠和同类系的小鼠近200代的近亲繁殖和强制性的杂合交配 ，得到的后代小鼠基本上没有任何遗传差异。

?Waterland博士和Dolinoy博士他们几乎没有遗传和表观的差异的A y /a怀孕小鼠，分成2组，一组的饲料添加了VC,胆碱，叶酸，甜菜碱等可以促进DNA甲基化的食物，另一组则是正常的饮食，结果发现，喂有甲基化的饲料的组，小鼠出生后的皮毛表型颜色各异。进过研究发现，IAP的启动子区域甲基化程度升高，导致了Agouti的基因沉默表达，小鼠的皮毛出现了偏棕色，IAP的启动子甲基化的程度不同，小鼠的颜色也不同，但是它们的基因型都是一样的。 这一结果显示，在母亲怀孕期间，通过饮食对表观遗传的修饰可以影响后代的表型 。

?人的 Agouti 基因也已经被找到了。主要表达在脂肪，睾丸，卵巢等地方。我们都知道孕妇在怀孕之初会不充叶酸等营养物质。而人类也有 Agouti 基因，为什么人类的毛色没有什么差异呢？ Agouti 基因不在人的毛囊中表达， 且与毛发着色没有什么关系。

?此外，在日常生活中，“奇趣”生物现象，比如说：生着生着没墨的小猫，还有着“十只橘猫九只胖，还有一只压倒炕”的橘喵。难到自带“土豪色”的小动物，都受这种神奇基因的影响嘛？（虽然之前介绍过Agouti基因表达有影响代谢的能力）

?但是，但是，但是！还未有科学依据显现这些有意思的生物表型和表观有关系，这些现象会让人不禁好奇的问：这些和 Agouti 基因相关嘛？和表观遗传学相关嘛？

?这些奇趣的生物学现象具体的机制，会随着今后的研究得到解释，此外还有很多未知的有意思的现象在等待探索和发现。

1;Dolinoy D C, Weidman J R, Waterland R A, et al. Maternal genistein alters coat color and protects Avy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome.[J]. Environmental Health Perspectives, 2006, 114(4):567-572.

2:Rosenfeld C S, Sieli P T, Warzak D A, et al. Maternal exposure to bisphenol A and genistein has minimal effect on A(vy)/a offspring coat color but favors birth of agouti over nonagouti mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(2):537-542.

3:杨云青, 高丹玫, 郭宗圣. Agouti和Agouti相关蛋白的一些生物学内涵[J]. 动物学杂志, 2008, 43(5):144-152.